Колись це було місце цвинтаря Санта Тереза. Старий цвинтар забудували у 1585 році, створивши казарми для загону кавалеристів. Споруда казарм перетворена на палацового типу приміщення з внутрішнім двором та бібліотекою. З відкриттям університету поспішали і відкрили у 1615 році ще недобудовану споруду. З цього моменту і до 1777 всередині ньому розташовувався університет Неаполя. Потім з ініціативи короля Фердинанда IV архітектор Фердинандо Фуга реконструював будівлю та перепланував її внутрішній простір для розміщення музею Бурбонів та Королівської бібліотеки.
У наступні роки музей продовжували перебудовувати, зокрема біля лівого та правого крил було додано другий поверх.
У 1860 році музей перейшов у державну власність та був перейменований у Національний музей.
У 1957 році його експозиція включала картинну галерею, що пізніше склала ядро Музею Каподимонте.
Після перенесення галереї у музеї залишилися лише старовинні артефакти, і його було перейменовано на Національний археологічний музей.
Під час Другої світової війни, музей був дуже пошкоджений під час бомбордувань міста але завдяки значним зусиллям було відновлено .
Зараз музей займає п’ятиповерхову будівлю площею 18,5 тисячі квадратних метрів. Більша частина будівлі – майже 10 тисяч квадратних метрів – відведена під складські приміщення, архіви та бібліотеку, решту площі займає експозиційний простір.
Для огляду представлено лише третину всіх експонатів, проте колекція регулярно поповнюється новими скарбами.
У підвальній частині палацу знаходиться Єгипетський зал, де виставлено близько 2 тисяч артефактів, вік яких перевищує багато тисяч років. Це третій у світі за значимістю після Каїру та Єгипетського музею Турина. Особливий інтерес становлять пластини та таблички з давніми написами та вказівками. Зокрема, одна з пластин містить інструкцію щодо правил поведінки у потойбічному світі.
Цокольний поверх займає колекція Алессандро Фарнезе, відомого як папа Павло III.
Саме з цих експонатів розпочалося створення музею. Тут туристи матимуть змогу побачити унікальні зразки греко-римської скульптури,що поповнилася за триста років і накопичена частково в Римі, частково в Пармі, складається в основному зі скульптурних творів та інших предметів старовини римської епохи, картин та малюнків епохи Відродження, а також великої бібліотеки.
У секретному мезоніні зберігається еротична колекція, доступ був дозволений лише людям зрілого віку та моральних знань, колекція складається з більш ніж 250 знахідок еротичної сексуальної тематики з розкопок Геркуланума та Помпеї.
Колекція неодноразово піддавалась цензурі, в 1851 році її навіть замурували, щоб пам’ять могла бути втрачена. У 2000 році він був остаточно відкритий для публіки, але діти віком до 14 років, як і раніше, повинні бути у супроводі дорослих.
Колекція мозаїки з розкопок Помпеї, Геркуланума та інших місць Кампанії та охоплює період між другим століттям до нашої ери та першим століттям нашої ери. Римляни полюбляли мозаїчні підлоги і викладали у техніці мозаїки як невеличкі зображення, так і цілі композиції.
На другому поверсі Національного археологічного музею Неаполя МАН також знаходиться велика модель розкопок Помпеї. Виготовлена 1879 року з дерева, пробки та паперу, вона з винятковою деталізацією відтворює в масштабі 1:100 ситуацію розкопок під час будівництва. Репродукція не обмежується міським планом, а торкається деталей окремих будівель аж до фресок, відтворених темперою на тонких шарах вапна.
Фрески з Помпей — найповніший комплект давньоримських монументальних стінописів. Незважаючи на пошкодження, вони свідчать про розповсюджені тоді сюжети, моди, технічні засоби їхнього створення, смаки приватних володарів.
