Замовлення на створення картини Караваджо отримав у 1597 році від кардинала Франческо Дель Монте, який задумав зробити герцогу Медічі незвичайний подарунок: картину на сюжет з Овідія, написану на круглому щиті.
Вважається, що Караваджо написав «Голову Медузи» у вигнанні у Неаполі після того, як його звинуватили у вбивстві.
“Медуза Горгона” – одна з найвизначніших і найдраматичніших робіт Караваджо. В останні роки життя художника тема відсікання голови набула особливого значення, тому що йому самому за вбивство загрожувала страта шляхом відсікання голови.
Караваджо використав свою характерну техніку світлотіні, темне тло та яскраве освітлення на голові Медузи створюють вражаюче реалістичний ефект, завдяки чому голова виглядає майже як жива, художник використовував популярні на той час прийоми копіювання за допомогою дзеркала та скла.